阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种常见的神经退行性疾病，全球范围内影响着数千万患者的认知功能与生活质量。其典型病理特征之一为脑内β-淀粉样蛋白（Aβ）的异常沉积，形成淀粉样斑块。可表达人源Aβ的AD模式小鼠是研究AD的重要工具，尽管目前已有多种AD小鼠被广泛应用于疾病机制研究与药物开发，然而此前的研究表明并非所有品系的AD小鼠均可以真实复现AD病人脑中的Aβ纤维结构。这也可能是一些基于Aβ开发的AD诊疗药物在小鼠模型上有效但在临床中表现不佳的原因。Aβ病理结构的不明确，极大制约了靶向Aβ的药物与诊断工具的研发可靠性。
研究团队从两种模型小鼠脑中提取Aβ纤维，并利用冷冻电镜技术成功解析其三维结构，分辨率分别达到3.5 Å和3.2 Å。结构分析表明，两种模型中的Aβ纤维均主要呈现为与人类AD患者脑中高度相似的II型Aβ纤维结构（图1）。值得注意的是，AppNL-FPsen1P117L小鼠脑中除主要II型纤维外，还存在少量结构类似的次要纤维类型，进一步揭示了体内Aβ组装的复杂性。
图1 两种AD小鼠脑中Aβ纤维结构图
研究进一步发现，尽管小鼠与人类的II型Aβ纤维整体结构高度保守，但在Val36位置的主链走向上存在微小差异，导致C末端区域发生约4 Å的位移。这一差异可能是由于人与小鼠脑内微环境的不同所致。尽管如此，纤维表面的侧链分布与相互作用模式在人与小鼠间基本一致，提示小鼠模型在Aβ靶向药物与示踪剂研发中仍具有高度的转化价值。
本研究首次在分子层面验证了5xFAD与AppNL-FPsen1P117L两种AD小鼠模型在复制Aβ病理结构方面的可靠性，为未来AD研究中选择合适的动物模型、开展Aβ靶向药物的临床前评价提供了重要依据。
本论文的共同通讯作者为我院曹骎副教授及昆明动物研究所张登峰研究员，第一作者为我院博士研究生宋美奈。研究获得了科技创新2030重大项目、国家自然科学基金、永新青年学者等项目的支持。
原文链接：https://doi.org/10.1186/s13024-026-00924-6
